【原】综述 ｜ Cancers：天然杀伤细胞发育和功能的转录调控
【原】综述 ｜ Cancers：天然杀伤细胞发育和功能的转录调控
编译：怀瑾，编辑：十九、江舜尧。导读
天然杀伤（NK）细胞是一类具有细胞毒性的先天免疫淋巴细胞，介导抗肿瘤和抗病毒反应。然而，NK细胞发育的分子机制尚未明确。目前已知环境刺激，感受刺激及信号的受体和转录因子均参与NK细胞发育。具体而言，微环境刺激下的复杂转录因子网络（TFs）协调NK细胞的发育和成熟，多种TF以阶段特异性方式调节NK细胞发育。因此，本文从机制，潜在靶点和功能等方面总结TFs对 NK细胞发育和功能的调控。
论文ID
原名：Transcriptional Regulation of Natural Killer Cell Development and Functions
译名：天然杀伤细胞发育和功能的转录调控
期刊：Cancers
IF：6.162
发表时间：2020.6
通讯作者：Dandan Wang, Subramaniam Malarkannan
通讯作者单位：美国威斯康星州密尔沃基市威斯提血液研究所
DOI号：10.3390/cancers12061591
主要内容
1.NK细胞发育
人和鼠的NK细胞起源于骨髓（BM）中多功能造血干细胞（HSCs）。鼠NK细胞主要在骨髓中发育，而人的外周器官（如淋巴结，脾脏和扁桃体）也支持NK细胞发育。淋巴启动的多能祖细胞（LMPPs）是第一个源于HSC 的祖细胞，之后经历淋巴祖细胞（CLP）阶段，NK祖细胞（NKPs）阶段,最终分化为成熟的NK细胞。利用不同的细胞表面标志确定其发育阶段。鼠NK细胞发育起始于Lin-Sac+CD117+HSCs分化为Lin−ScalowCD117lowCD135 (FLT3)+CLPs(图1)。人NK细胞发育始于Lin-CD34+HSCs分化为CD45RA+CD133+ LMPPs（图2）。人类NK细胞占健康成年人外周血单核细胞（PBMC）中循环淋巴细胞的5–20％
图1. 鼠NK细胞发育过程及涉及的转录因子
2.细胞因子在NK发育中作用
图2. 人NK细胞发育过程及涉及的转录因子
2.1 SCF，Flt3，c-Kit和IL-7控制 HSC向LMPP和CLP的定向转化
细胞因子， FMS样酪氨酸激酶3配体（Flt3L，也称为Flk2）和干细胞因子（SCF）促进了HSC向CLP分化。Flt3和c-Kit分别与Flt3L和SCF相互作用。Flt3或c-Kit缺乏的小鼠，其CLP数量减少。单独的Flt3L或SCF不能驱动NK细胞扩增和自CD34 + HSC的分化，而Flt3L或SCF与IL-15协同可显著增强NK细胞的增殖能力。Flt3L还可以诱导CD122表达，从而增强IL-15信号传导。SCF能够增强MAPK介导的人NK细胞增殖。IL-7受体（IL-7R）由独特的IL-7Rα（CD127）和γc亚基（CD132）组成。CD127的表达标志着CLP阶段的结束和NKP阶段的开始。Il7或Il7ra缺乏的小鼠都表现出胸腺NK细胞发育以及T和B细胞分化的缺陷，而外周和脾NK细胞没有表现出任何明显的缺陷。在人类中，IL-7Rα在CD56bright细胞中高表达，需要与IL-7相互作用来抑制CD56bright亚群的凋亡。
2.2 IL-15是NK细胞发育和成熟的必需细胞因子
IL-15是NK细胞发育和存活所必不可少的，但对于NK细胞谱系的确定则不是必需的。IL-15R复合物由IL-15Rα，IL-2Rβ和γc组成。Il15-/-，Il15ra-/-，Il2rb- /或γc-/-小鼠中NK细胞数目明显降低甚至缺乏；IL-15的过表达导致NK细胞数量增加。反向提呈细胞的胞内IL-15可与IL-15Rα结合形成复合物，这种独特的呈递机制解释了传统NK细胞无法在Il15ra-/-小鼠的BM中存活。反向呈递细胞包括DC，巨噬细胞，基质和上皮细胞。体外试验中IL-15诱导人CD34 + HSC分化为CD3ε-CD56+ NK细胞。在小鼠中，IL-15R介导的信号通路对NKP分化为mNK至关重要重，但对NKP的生成不是必需的。IL-15其下游信号分子STAT5和JAK3也是NK细胞发育中必不可少的成分。
2.3 IL-21与IL-15和IL-2协同，可增强NK细胞的细胞毒性
临床上IL-2和IL-15存在的条件下，IL-21可被用于扩增和刺激离体的人NK细胞。IL-21主要是由辅助性T（Th）细胞和NKT细胞产生，从而建立了NK细胞和T细胞之间的联系。IL-2是NK细胞存活，激活和扩增的关键细胞因子。IL-21与IL-2协同上调NKp46，NKG2A，穿孔素和颗粒酶B的表达，进而增强NK细胞毒性。此外，IL-21与IL-15协同，可促进人BM祖细胞扩增并增强NK细胞的功能。在鼠中，尽管IL-21增强了活化的NK细胞的细胞毒性和IFN-γ的产生，但它抑制了IL-15介导的静息NK细胞的扩增。上述结果表明鼠和人NK细胞对该细胞因子的反应不同。
